La ricerca di base e preclinica sulla pianta di cannabis è fondamentale per conoscere le sostanze e i principi attivi che la caratterizzano e i meccanismi con cui agiscono sull’organismo. Livio Luongo è Professore Associato di Farmacologia all’Università degli studi della Campania “Luigi Vanvitelli”. Il Professor Luongo si occupa di ricerca nell’ambito delle malattie neuroinfiammatorie croniche, come il dolore neuropatico. I suoi studi si concentrano anche sulla manipolazione farmacologica del sistema endocannabinoide.
Luongo è stato uno degli speaker delle precedenti edizioni delle Conferenza Cannabeta ed tra i relatori dell’edizione spagnola di Maggio riprogrammata per un nuovo appuntamento a causa dell'emergenza COVID-19. Luongo ha anticipato parte dei temi previsti per la Conferenza Cannabeta e ha raccontato alcuni degli aspetti più caratteristici del suo essere ricercatore.
L’intervista
Quali sono state le tappe e gli avvenimenti della sua vita che l'hanno portata a impegnarsi in questo genere di studi?
Tutto è partito da quando mi sono indirizzato verso gli studi di farmacologia. Ho conseguito la laurea in chimica farmaceutica e mi occupavo di sintesi chimica; ero un chimico. Poi sono passato in farmacologia nel laboratorio diretto dal professor Sabatino Maione e ho iniziato a studiare la fisiopatologia del dolore cronico. Il Prof. Maione aveva una collaborazione già in corso con il Professor Vincenzo Di Marzo che è uno dei massimi esperti di sistema endocannabinoide, e abbiamo iniziato a investigare il ruolo degli endocannabinoidi nella genesi del dolore cronico. Inoltre, nel corso della mia esperienza a Londra, ho studiato il ruolo delle cellule non neuronali nella fisiopatologia del dolore neuropatico. Queste cellule, chiamate microglia, sono dei macrofagi presenti nel Sistema Nervoso Centrale (SNC), sono un tipo di cellule della glia che si occupano della prima e principale difesa immunitaria attiva nel SNC. Assieme ad altri colleghi abbiamo individuato il ruolo essenziale del recettore CB2 nella fisiopatologia del dolore neuropatico. Il recettore CB2 rappresenta il recettore periferico dei cannabinoidi, ma è anche espresso nel SNC , proprio su cellule microgliali. La collaborazione con il professor Di Marzo è confluita poi in una serie di pubblicazioni in cui abbiamo caratterizzato farmacologicamente alcune sostanze. Abbiamo lavorato con alcuni fitocannabinoidi fino ad arrivare poi, in tempi più recenti, alle caratterizzazioni ottenute con il professor Giuseppe Cannazza sui nuovi fitocannabinoidi.
Spesso, nel sentire comune, la ricerca sui meccanismi d'azione dei cannabinoidi è ancora avvolta da stereotipi.
È la scienza che alza una barriera tra realtà e stereotipo? Quali sono state le sfide che ha incontrato negli anni? È facile per un ricercatore avviare un lavoro che abbia come oggetto i cannabinoidi?
È una domanda complessa. Probabilmente le barriere più concrete per chi lavora in questo ambito riguardano il reperimento degli estratti di cannabis; soprattutto per quanto riguarda la loro provenienza. Noi abbiamo lavorato con fitocannabinoidi che erano puri e isolati singolarmente. Abbiamo caratterizzato resine che non erano contaminate da altre sostanze. Chiarire il meccanismo d’azione dei singoli cannabinoidi è fondamentale per meglio comprendere i benefici delle associazioni presenti nella pianta e, soprattutto, ridurre eventuali effetti indesiderati che anche i cannabinoidi, come la maggior parte dei farmaci, determinano. Un’altra difficoltà oggi in ambito della ricerca di base e per chi fa sperimentazione preclinica la stiamo vivendo in questi ultimi tempi; e riguarda l’impiego di animali. Oggi si tenta di trovare dei metodi d’analisi alternativi all’uso di modelli animali. Ci stiamo attrezzando ed è giusto perseguire questa strada, ma a volte non si può proprio prescindere dalla sperimentazione animale. La scienza non crea barriere, la scienza deve necessariamente essere evidence-based, ovvero basarsi su dati sperimentali significativi. E questo può spesso rendere alcuni percorsi più lunghi di altri. E poi, infine, c’è il discorso dei finanziamenti alla ricerca...
... sappiamo quanto la penuria di finanziamenti sia un problema che riguarda la ricerca intera. Per quanto concerne, invece, il suo specifico ambito di ricerca, qual è la sua opinione sui finanziamenti e sulle relative opportunità che vengono messe a disposizione dei ricercatori?
Questo è un punto dolente perché i finanziamenti ministeriali, sebbene ci sia stato nell'ultimo periodo un tangibile miglioramento, non sono sempre adeguati. Oggi fare ricerca è diventato molto più costoso. I sistemi, le tecniche, le tecnologie con cui fare ricerca sono aumentati enormemente nel tempo; e allo stesso modo è aumentato il loro costo. Oggi la ricerca si avvale di diverse tecnologie e di diverse competenze. Il tutto ci porta a una ricerca sempre più “tecnicizzata” che necessita anche di molti fondi. Fare ricerca multidisciplinare, in generale, costa molti soldi, e i finanziamenti non riescono a coprire tutte le necessità.
La ricerca scientifica sulla cannabis a uso medico viene svolta in numerosi paesi in tutto il mondo, ognuno, però, con leggi e regolamentazioni diverse. Lei ha vissuto varie esperienze all'estero. Può fare una comparazione tra l'Italia e l'estero in merito alla ricerca scientifica sulla cannabis e anche per quanto concerne le "libertà" di ricerca?
Io ho avuto una mia esperienza formativa durante il dottorato in Gran Bretagna, al King's College di Londra. In Gran Bretagna ci sono grosse restrizioni sulla ricerca sulla cannabis. In questo ambito la ricerca italiana è molto buona, ma le limitazioni sono dovute soprattutto alle nostre problematiche economiche: quello del ricercatore è un lavoro che, nel nostro paese, non è ben pagato. È difficile coinvolgere e affascinare una persona di 25/26 anni a intraprendere un percorso formativo di ricerca. È un percorso dove ci vuole passione e, in un certo qual modo, una vocazione. Bisogna mettere davanti il fatto che per molti anni si affronteranno grossi sacrifici e si avranno pochi guadagni. Questa è la vera differenza rispetto all'estero.
La recente scoperta dei due nuovi fitocannabinoidi THCB e CBDB è stata definita "epocale" da alcune testate giornalistiche. Può spiegare i motivi dell'importanza di questa scoperta? Di che genere di "avanzamento" si tratta? Quali strade di ricerca sono state aperte?
Le molecole identificate dal gruppo di ricerca del professor Cannazza sono quattro. THCB, CBDB e poi il THCP e il CBDP, che sono i cosiddetti foroli. Quello che ha fatto più scalpore è stato il delta-9-tetraidrocannabiforolo (THCP). Era già noto, dalle scoperte degli anni ’60 del Prof. Mechoulam che il THC ha un legame con il recettore CB1, quello a cui sono ascrivibili gli effetti psicotropi della cannabis. Tutti gli altri cannabinoidi hanno un effetto scarso su quel particolare recettore. Quando è stato individuato il THCP - che si trova in bassissime quantità nella pianta che abbiamo impiegato – lo abbiamo testato in diversi laboratori per vedere se fosse in grado di generare - al pari del THC – la tetrade caratteristica dei cannabinoidi. Si tratta di quattro caratteristici effetti farmacologici che induce la stimolazione CB1 che includono ipotermia, riduzione dell’attività locomotoria, analgesia e catalessia. Ebbene, tutte queste quattro caratteristiche della tetrade si presentavano, con il THCP, in misura maggiore rispetto al THC, ovvero a un dosaggio più basso. È una scoperta interessante se si pensa che fino a ora era stato il professor Raphael Mechoulam, il pioniere della ricerca sulla cannabis, a identificare nel 1964 il THC come unico composto della cannabis in grado di generare un effetto psicotropo. In tutto ciò bisogna considerare che le concentrazioni di THCP che abbiamo osservato nelle piante erano davvero molto basse. Ma nelle piante i contenuti possono variare: c’è una varietà biologica enorme. Questo ci fa pensare che il composto debba essere in ogni caso studiato meglio per capirne il ruolo e per comprendere meglio i suoi effetti farmacologici di qualsivoglia natura sia terapeutici che tossico.. I composti butanoidi (THCB e CBDB), invece, sono interessanti perché comportano che ci sia una “tetrade” inferiore o quasi nulla, in condizioni normali, mentre funzionano con effetti mediati dai cannabinoidi in condizioni patologiche. Dal punto di vista farmacologico tutto ciò è molto interessante e lo stiamo studiando.
Al prossimo evento Cannabeta presenterà i risultati dei suoi lavori sul rapporto tra recettori CB2 e malattie neuroinfiammatorie croniche. Può fornire qualche anticipazione? In che modo i cannabinoidi possono influire positivamente sulla qualità della vita di una persona affetta da tali malattie?
Quando ho iniziato il dottorato si pensava che il dolore neuropatico fosse una condizione patologica esclusivamente ascrivibile alla mancata funzionalità dei neuroni. Negli anni si è visto che i processi immunoinfiammatori sono alla base di diverse patologie cronico-degenerative: Alzheimer, Parkinson, Hungtington e lo stesso invecchiamento cerebrale è associato a processi neuro immuno infiammatori che coinvolgono le microglia. Quindi la stimolazione del sistema cannabinoide sulla cellula microgliale è qualcosa che riduce quei fenotipi pro infiammatori della cellula a favore di fenotipi che sono neuroprotettivi. Faremo un excursus sul ruolo che potrebbe avere questo recettore su queste cellule in diverse patologie, mi soffermerò anche sulle mie competenza nell’ambito del dolore cronico. Il recettore CB2 è quel recettore che quando viene stimolato non ci da quegli effetti psicotropi e quindi la sua modulazione è interessante da un punto di vista farmacologico. Studiarlo sia dal punto di vista del suo ruolo nella fisiopatologia sia dal punto di vista della possibile modulazione farmacologica con cannabinoidi di sintesi o con cannabinoidi endogeni o con fitocannabinoidi è qualcosa che ci può dare delle soddisfazioni in ambito farmacologico.
Se, da una parte, la ricerca scientifica nell'ambito della cannabis terapeutica ha fatto grandi passi negli ultimi anni; di recente abbiamo assistito anche a "spinte" in direzione contraria, molto spesso provenienti da ambiti non scientifici. Cosa si augura per il prossimo futuro in termini di regolamentazioni e di percezione del pubblico?
La ricerca sulle sostanze psicoattive è sempre stata qualcosa che ha creato grosso clamore, fermento e pareri discordanti. Basta pensare a poco tempo fa, quando si parlava dell'utilizzo della morfina nel dolore. C'erano moltissimi pareri contrari ma poi si è capito che in alcuni casi l'utilizzo degli oppioidi è imprescindibile. Poi ci sono stati problemi a lungo andare perché c'è stata un'epidemia di utilizzo di morfina soprattutto negli USA che in realtà poi va ben contestualizzata. Morfina e congeneri, come il Fentanil, chiaramente sono sostanze che creano gratificazione e sono sostanze d'abuso. La cannabis è una sostanza che ha dei composti che generano l'attivazione di quelle aree della gratificazione, in cui avviene un incremento di dopamina, una molecola che genera piacere. Tutto ciò succede anche in maniera naturale, basti pensare all’appagamento dato dal cibo o dal sesso: anche in quei casi avviene un aumento di dopamina.
Il mio auspicio per il futuro è di non banalizzare e di non rendere la pianta di cannabis - che può essere uno strumento farmacologico importantissimo - una panacea. Perché purtroppo questo rende la comunità scientifica ancora più scettica di quanto non lo sia già. Bisogna trovare contesti di applicazione terapeutica effettivi, come quello del CBD nell'epilessia. Noi dobbiamo capire dove i principi attivi della cannabis possono essere utili per una patologia. Lo si fa per quanto riguarda la fibromialgia, è stato fatto nell'epilessia e ci sono altre patologie per le quali esiste un razionale scientifico. Non dobbiamo essere in alcun modo generalisti perché il rischio è quello di banalizzare in maniera irresponsabile i benefici potenziali della cannabis. Non esageriamo. Bisogna avere tutti gli strumenti scientifici per arricchire una letteratura che, per quanto riguarda la ricerca di base e preclinica, è già consistente. Io mi occupo di ricerca proprio in questi ambiti.
Ora, però, ci servono riscontri anche dalla ricerca clinica, la quale, purtroppo, ha dei costi elevatissimi. È anche questo il motivo per cui, al momento, ci sono pochi studi clinici adeguati. Nel percorrere questa strada è necessario cambiare il nostro punto di vista quando parliamo di dolore e quando si valuta clinicamente il potere analgesico delle sostanze. I cannabinoidi non possono essere minimamente paragonati agli oppioidi in termini di analgesia. La morfina genera analgesia: cambia la percezione del dolore anche in condizione di normalità. Immaginiamo di avere assunto morfina e di darci una martellata sul dito: sentiremmo il dolore in maniera estremamente ridotta: questa è l’analgesia. Con i cannabinoidi non funziona così. Non stiamo alterando la percezione del dolore. I cannabinoidi, come il CBD, funzionano su quelle patologie associate al dolore che però sono patologie che hanno una componente emotiva importante, che hanno una riorganizzazione sinaptica a livello del SNC. Quando si parla di dolore neuropatico, come ad esempio nel caso del dolore da arto fantasma, parliamo di un dolore che non è un dolore realmente inteso come percezione. È un dolore in un arto che non c'è. Significa che è avvenuto qualcosa nel nostro cervello - che chiamiamo cambiamenti plastici: la plasticità neuronale - per cui noi abbiamo memoria di un dolore di un arto che in realtà non c'è più. Queste tipologie di dolore hanno delle componenti emozionali e limbiche molto importanti, ed è in questi casi che i cannabinoidi risultano spesso efficaci. I cannabinoidi ci rendono “distanti” dal dolore e la distanza dal dolore, nei casi di dolore neuropatico cronico, è importantissima. Un soggetto non ci fa più caso e non vive nell'attesa di quel momento in cui arriva il dolore. Il paziente che ha assunto cannabinoidi, ha comunque il dolore ma lo percepisce come distante nella sua più intima sensazione.
Autore: Redazione Cannabeta
