Il CBD assunto per via orale non è convertito in derivati del THC

L’inter-conversione del cannabidiolo (CBD) assunto per via orale in derivati del tetraidrocannabinolo (THC) è dibattuta [1-4] e ha rilevanti implicazioni cliniche in virtù del potenziale impiego del CBD come terapia antiepilettica [5,6]. Lo scopo dello studio di Crippa et al., pubblicato su Cannabis and Cannabinoid Research, è quello di chiarire se la supposta conversione abbia luogo nell’uomo sviluppando una metodica bio-analitica in grado di monitorare la conversione delle singole molecole in seno al medesimo cromatogramma [7].

Conversione di CBD in derivati del THC: evidenze contrastanti da studi in vitro e in vivo

Studi condotti in vitro, simulando le caratteristiche fisiologiche dei succhi gastrici e l’ambiente acido che ne favorirebbe la conversione metabolica, hanno rilevato tracce di metaboliti psicoattivi del CBD [2]. Tuttavia, il fluido gastrico simulato non riflette le condizioni in vivo. Studi successivi condotti in differenti modelli animali hanno riportato dati contrastanti su tale conversione [1,2,4,8] lasciando irrisolti due quesiti:

1. I modelli animali rispecchiano realmente le condizioni fisiologiche nell’uomo?

2. I metodi analitici fin qui impiegati consentono un’adeguata separazione cromatografica permettendo l’identificazione dell’inter-conversione di queste molecole nel plasma?

Nessuna traccia di derivati di THC nel plasma dopo assunzione orale di CBD

Lo studio di Crippa et al. ha reclutato 120 partecipanti adulti che non riportavano precedenti di dipendenza da sostanze stupefacenti o da alcol nè risultavano positivi ai test delle urine. Allo scopo di valutare se ci fossero differenze in condizioni di digiuno e di alimentazione, 60 partecipanti hanno ricevuto una singola dose di soluzione orale di CBD (300 mg disciolti in olio di mais) a digiuno mentre i restanti 60 30 minuti dopo una leggera colazione. I partecipanti sono stati sottoposti a prelievi venosi e ad una valutazione dei parametri vitali (battito, pressione sanguigna e temperatura corporea) e dello loro stato di salute per monitorare l’eventuale comparsa di eventi avversi.

L’analisi cromatografica ha evidenziato che:

• Il CBD eluisce con un tempo di ritenzione differente rispetto a quelli dei derivati del THC (1.44 minuti vs. 1.90 e 1.87 minuti per delta-8 e delta-9-THC, rispettivamente);

• Non è presente alcun picco secondario ai tempi di ritenzione 1.90 e 1.87 corrispondenti ai derivati del THC, persino nei campioni alla più alta concentrazione plasmatica raggiunta dopo assunzione di CBD.  

Ciò ha luogo indipendentemente dallo stato di alimentazione o digiuno dei partecipanti che hanno dimostrato di tollerare bene la somministrazione della formulazione orale con alcun evento avverso di natura psicotropa.

Conclusioni

Lo studio ha quindi evidenziato che l’assunzione orale di CBD non comporta conversione a derivati del THC ed è ben tollerata. Questi dati sono concordi con quanto precedentemente riportato sia in soggetti sani che in pazienti con il morbo di Huntington nei quali non sono stati riscontrati livelli plasmatici di derivati del THC dopo assunzione orale di CBD [9,10]. 

Bibliografia:

1. Hlozek T, Uttl L, Kaderˇa´bek L, et al. Pharmacokinetic and behavioural profile of THC, CBD, and THC + CBD combination after pulmonary, oral, and subcutaneous administration in rats and confirmation of conversion in vivo of CBD to THC. Eur Neuropsychopharmacol. 2017; 27:1223–1237. 

2. Merrick J, Lane B, Sebree T, et al. Identification of psychoactive degradants of cannabidiol in simulated gastric and physiological fluid. Cannabis Cannabinoid Res. 2016; 1:102–112. 

3. Watanabe K, Itokawa Y, Yamaori S, et al. Conversion of cannabidiol to D9-tetrahydrocannabinol and related cannabinoids in artificial gastric juice, and their pharmacological effects in mice. Forensic Toxicol. 2007; 25:16–21. 

4. Nahler G, Grotenhermen F, Zuardi AW, et al. A Conversion of oral cannabidiol to delta9-tetrahydrocannabinol seems not to occur in humans. Cannabis Cannabinoid Res. 2017; 2:81–86. 

5. Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al.; Cannabidiol in Dravet Syndrome Study Group. Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome. N Engl J Med. 2017; 376:2011–2020.

6. Devinsky O, Patel AD, Cross JH, et al.; GWPCARE3 Study Group. Effect of cannabidiol on drop seizures in the Lennox-Gastaut syndrome. N Engl J Med. 2018; 378:1888–1897. 

7. Crippa JAS, Zuardi AW, Hallak JEC, et al. Oral cannabidiol does not convert to D8-THC or D9-THC in humans: a pharmacokinetic study in healthy subjects, Cannabis and Cannabinoid Research 2019 X:X, 1–10, DOI: 10.1089/ can.2019.0024. 

8. Palazzoli F, Citti C, Licata M, et al. Development of a simple and sensitive liquid chromatography triple quadrupole mass spectrometry (LC-MS/MS) method for the determination of cannabidiol (CBD), D9-tetrahydrocannabinol (THC) and its metabolites in rat whole blood after oral administration of a single high dose of CBD. J Pharm Biomed Anal. 2018;150:25–32. 

9. Consroe P, Kennedy K, Schram K. Assay of plasma cannabidiol by capillary gas chromatography/ion trap mass spectroscopy following high-dose repeated daily oral administration in humans. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 40:517–522. 

10.  Martin-Santos R, Crippa JA, Batalla A, et al. Acute effects of a single, oral dose of d9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) administration in healthy volunteers. Curr Pharm Des. 2012;18:4966–4979. 

Autore: Chiara Degirolamo, Dott.ssa in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche